在许多情况下，高渗药物处方的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）可能必须高于1000mOsm/kg。对于这些情况，可以考虑以下策略，以减小高渗引发的疼痛。
（a）优化处方条件
即使是静脉注射的制剂，处方的pH应当控制在4~11。同时，按照注射护理协会的建议，pH的优选范围是5~9。在外周静脉注射渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）为929mOsm/kg的中性肠外营养溶液比注射渗透压为727mOsm/kg的酸性（pH 4.9）溶液显示出更好的耐受性。
缓冲盐的浓度应当最小化，以避免缓冲盐或酸/碱引发的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等渗生理盐水溶液，溶液中含有50mM磷酸盐（pH 7）时相比于含有10mM磷酸盐时，会引发更多不适。在皮下注射含有枸橼酸的重组人红细胞生产素时，会观察到类似的局部疼痛。
（b）改变给药途径
正如上文中讨论的那样，不同注射途径的疼痛感是不同的。如果药物产品没有安全/有效性的问题，可以选择疼痛感更不敏感的给药途径，以使注射产生的疼痛最小化。
（c）注射体积最小化
正如上文中讨论的那样，注射体积越小，耐受性越好。强烈推荐皮下/肌肉注射的体积小于1.0ml，更优化的选择是小于0.5ml。
（d）使用麻醉剂
当肌肉注射高渗溶液（＞1000mOsm/kg）时，使用麻醉剂能够有效减小肌肉疼痛。这可以通过在注射剂产品中加入麻醉剂来实现，也可以在高渗药物注射前或分开注射麻醉剂来实现。
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