眼用制剂是直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液等）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂等）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等）。眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。

由于眼睛的敏感性和结构的特殊性，眼用制剂虽然是外用制剂，但它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。目前，各国对眼用制剂的质量要求基本等同于注射剂的质量要求。

滴眼液是无菌制剂，由于滴眼液包装材料的限制，一般多采用非终端灭菌的生产工艺。单剂量的滴眼液一般选择采用吹灌封一体的生产工艺。滴眼液的工艺研究应参考相关灭菌/无菌工艺指导原则来确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数，应根据生产工艺进行管路、滤芯、密封件等直接接触药液器件的相容性研究，还需要关注生产环境。申报资料中应提供详细的工艺验证资料，包括无菌验证资料（除菌过滤系统验证、无菌工艺模拟试验验证、包装系统密封性验证、直接接触药品的内包材的灭菌方法及灭菌验证资料、保持时间验证），此外，还应对生产环境的控制情况进行说明，以证明药品的生产过程达到无菌生产要求，确证药品安全性和质量可控性。

滴眼液的装量应与参比制剂保持一致，处方中辅料种类和用量通常应与参比制剂一致（95%～105%），pH调节剂和渗透压调节剂可与参比制剂不同，但需标注并阐述理由，以证明不影响产品的质量属性、安全性和有效性（此种情况需进行相应的非临床试验或临床试验）。

供角膜等外伤治疗或手术用的滴眼液，要求绝对无菌，并使用单剂量包装，此类滴眼液不得加入抑菌剂。多剂量滴眼液一般应加适当抑菌剂，处方的抑菌效力应符合中国药典抑菌效力检查法的规定，并确保其可保障产品整个生命用期及使用期的质量要求。

滴眼液的质量属性包括以下项目：性状、鉴别、溶液澄清度与颜色、渗透压摩尔浓度、pH、可见异物、不溶性微粒、装量/最低装量、有关物质、对映异构体、抑菌剂含量、抑菌效力、黏度、相对密度、缓冲容量、含量、无菌、滴出量、失水率、灭菌过程中的环氧乙烷残留、包材相容性及元素杂质。

pH：为保证药物的稳定性和减少刺激性，一般滴眼液的pH值应控制在6.0～8.0范围内。pH小于5.0或大于9.0会有明显的刺激性，增加泪液分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜。

渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于浓度0.6%～1.5%的氯化钠溶液，略高于注射液，正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285～310mOsmol/kg。由于泪液有稀释和缓冲作用，最好将滴眼液的渗透压调节至等渗或偏高渗。一般滴眼液的渗透压摩尔浓度比控制在0.9～1.1。

黏度：增加滴眼液的黏度，可延长药液与结膜、角膜接触的时间，从而影响药品的疗效和安全性，还可减少对眼部的刺激性。滴眼液适宜的黏度范围在4.0～5.0cPa.s之间。

缓冲容量：定量的表示缓冲溶液缓冲能力的大小 ，也即单位体积缓冲溶液的pH改变1时，所需加入1元强酸或一元强碱的物质的量（单位为mol/L）。

可见异物：滴眼液的可见异物要求略低于注射液。一般玻璃容器装的滴眼液按注射液的可见异物检查方法检查；塑料容器包装的滴眼液，应在3000lx的照度下，目视应澄明，不得有金属屑、玻璃屑、较大纤维或其他不溶性异物。可见异物是日常检验中发现的不合格率最多的检验项目，也是眼用制剂质量控制的难点。最常出现的是由于灭菌不彻底导致药液在储运过程中产生肉眼可见的霉点及菌落或浑浊，也有处方不合理的因素导致产品在放置过程中逐渐析出沉淀物。

不溶性微粒：参照中国药典2020年版四部通则0903显微计数法检查，限度宽于注射液，可依据参比制剂制订。

抑菌剂：大多数滴眼液为多剂量包装，在使用过程中受到环境、保存条件、操作者等因素的影响，出现微生物污染风险极高。研究表明，滴眼液使用过程中发生瓶口污染率较高，而瓶内污染率较低，且瓶口感染微生物主要为革兰阳性球菌，瓶内污染微生物主要为真菌。因此，需要添加适量、有效的抑菌剂，预防使用过程中的微生物污染，但长期应用含防腐剂的滴眼液也会对眼表造成一定程度的损伤。同时，滴眼液的抑菌效力与其中抑菌剂的含量直接相关，抑菌剂含量的降低可能会导致抑菌效力的下降，从而增加微生物污染的可能性。中国药典2020年版四部规定“应尽量选安全风险小的抑菌剂，产品标签应标明抑菌剂的种类和数量”。

滴出量：滴眼液局部治疗作用主要是通过角膜吸收，进入房水而发挥疗效；人正常结膜囊容量仅10μl，一般一滴滴眼液的容积为40μl，大部分药液被泪液冲刷或者经鼻腔黏膜吸收至全身，引发不良反应。因此，滴眼液的临床使用应完全参照说明书中的使用要求，同时，滴出量应与参比制剂保持一致。参比制剂的滴出量是我们选择滴眼剂瓶的重要参考依据。

失水率：对于半渗透性容器包装的滴眼液，相对于大输液软袋，口服液瓶等，滴眼液瓶体积最小，失水率问题尤为突出，是考察包材质量属性的重要参数。依据《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，对于采用半渗透性容器包装的制剂，应将制剂样品放置在下表所列的低相对湿度条件下，评估其潜在的失水性，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。在选择包材时，应使自制样品与参比制剂的失水率保持一致。包材选择时，还应全方面考察对主成份及辅料的吸附、氧气的渗入、挥发性药物的透出、相容性研究。

环氧乙烷残留：无菌供应的药品包装材料常用环氧乙烷进行灭菌，灭菌后的环氧乙烷残留量是药包材必检的一个项目。对内包装材料的灭菌工艺应进行充分的确认及验证，也需要对辐照量、环氧乙烷灭菌后的有害残留进行研究和评价。此外，直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。

稳定性研究：滴眼液稳定性研究的目的是通过设计试验获得滴眼液的质量特性在各种环境因素的影响下随时间变化的规律。针对滴眼液一般采用半渗透性包装材料和多剂量滴眼液多次使用的特性，应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件进行加速试验；在温度25℃土2℃、相对湿度40%±5%，或30℃±2℃、相对湿度35%±5%的条件进行长期试验；考虑到包材相容性，放样方式以倒放或平放为宜。根据中国药典的要求，眼用制剂在启用后最多可使用4周，故应进行滴眼液的使用中稳定性研究。根据药品开启后的稳定性研究结果确定滴眼液在启用后的最长使用时间，并将结果写入说明书，更好的指导滴眼液的临床使用。

对低温下可能不稳定或易发生相分离的滴眼液，应进行低温试验或冻融试验。WHO 于2018年更新《原料药及药品的稳定性测试》要求药物使用中稳定性需要尽可能的模拟实际使用的过程，进行药品使用期间物理、化学、微生物特性等项目的检测。试验至少要2批中试规模样品，并建议其中至少1批在长期稳定性试验的货架期末进行试验。如无法获得这个数据，则需要在申报注册的最后一个稳定性时间点进行使用中稳定性试验。

参考文献：

1.《溶液型滴眼剂仿制药药学研究技术指导原则（征求意见稿）》

2.中国药典2020年版四部通则0105眼用制剂